基于肠促胰素的血糖控制：期望 50 年的发展

肠促糖原伦（Incretin）是一类在食功用营养功用质冲动下，由消化道生理细胞核氢化分泌功用的血清伦，可通过促进β细胞核的雌血清伦分泌功用、消除α细胞核不适当的糖原升糖伦分泌功用、延缓腹腔排空及消除食欲等多个途径加入本体更高血糖周期性闭环。

在无论如何的十年里，基于肠促糖原伦的疗法药剂功用，都有糖原不良反应伦样蛋白 1（GLP-1）依赖性更高剂量和二蛋白基蛋白酶（DPP-4）抑用药，降低了对 2 标准型白血病的全面性政府机构。目在此之前的疗法为了让都有长效 GLP-1 依赖性更高剂量、GLP-1 类似功用和基本雌血清伦以浮动数目混搭的结合用药以及皮下植入的可长期以来输注 GLP-1 依赖性更高剂量的微标准型压制泵。

期望，口服或排泄 GLP-1 类似功用有显然成现实。此外，口服促 GLP-1 分泌功用剂如通过 G 蛋白催化依赖性、核法尼醇 X 依赖性（FXR）以及 G 蛋白催化胆汁酸转录依赖性（TGR5）目在此之前仍在研究课题前期。

GLP-1 与其它肾脏血清伦如 YY 蛋白、糖原不良反应伦、腹腔泌伦、依赖性促雌血清伦（GIP）、肠促糖原酶蛋白、糖原泌伦，肺部活性肠蛋白（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶转录蛋白（PACAP）的结合显然缩减 GLP-1 缩减更高血糖和增重的情形。基于肠促糖原伦疗法在其它行业的应用也受到越来越多的关注，如 1 标准型白血病、糖新陈代谢异常、增重缩减、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至中枢神经系统继发肿瘤等特别。

因此，在期望几年基于肠促糖原伦的疗法显然并不涵盖 2 标准型白血病。这篇文章是 Diabetologia 刊功用「期望 50 年」活动评论系列中会的一篇，以节日 Diabetologia 刊功用创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原伦疗法的「在此之今世和今世」

基于肠促糖原伦疗法的工业发展是降糖最初药剂功用基本研究课题非常失败且具有近现代的例子。在人体研究课题中会发掘出，口服和麻醉后雌血清伦分泌功用的缩减量并不相同，随后发掘出这一情形的原因是肠促糖原伦 GIP 和 GLP-1 的功用。研究课题者氢化和氢化了这些蛋白血清伦并通过麻醉至 2 标准型白血病病症，由此发掘出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑用药被获知为降低小分子 GLP-1 的合理途径。

直到从前，有并不相同类标准型的 DPP-4 抑用药可以采用，尽管其在结构上和药剂代热力学或多或少相似之处，但这些硫的药剂效学优点和诊疗大体上相似。各种 GLP-1 类似功用已运用于并不相同的延长模式（如交换、葡萄糖侧链、共价催化氨基酸以及氢化基于微球的缓效用药）。

一般而言，GLP-1 类似功用可以分为短效（主要依靠餐后更高血糖）和长效（24 天内具有活性、主要依靠空腹更高血糖及缩减餐后更高血糖涨落）两种用药。并不相同 GLP-1 类似功用和 DPP-4 抑用药的优点使得基于肠促雌血清伦的疗法相当为个性化。

基于肠促糖原伦疗法的在此之大环境：目在此之前必须看得见的

GLP-1 依赖性更高剂量行业不太可能的工业发展主要集中会在长效用药（即每周或相当长天内麻醉一次）和相当加便捷的给药剂子系统及麻醉笔设备。目在此之前，各种一周一次 GLP-1 依赖性更高剂量从前被引进或处于诊疗测试前期。鉴于其疗法窗狭小，度量为降糖功效和腹腔消化道副功用间的适度，相比现有的硫，期望的长效 GLP-1 依赖性更高剂量大幅度降低治果而副功用缩减似乎不太显然。

其它都有皮下植入的微标准型压制泵，必须不间断 6 个月或相当长天内被囚艾塞那蛋白。另外，有些国家政府有 GLP-1 类似功用和基本雌血清伦以浮动数目结合的混搭剂。这种结合用药与个别硫相比优势在于全面性上能相当好地依靠糖化氧（HbA1c）且较 GLP-1 依赖性更高剂量单药剂疗法焦虑副功用不止现率相当更高。

与开发长效硫/用药的工业持续发展相对应，有利于论述其疗法吸引力甚至短效 GLP-1 类似功用对于依靠餐后更高血糖也将成热点。期望硫的半衰期较短效用药相当短仅 1 ~2 h，这些硫显然作为长效 GLP-1 依赖性更高剂量或类似功用对基本雌血清伦疗法的补充。短效 GLP-1 类似功用的一个缺点是焦虑和呕吐的不止现率相当好。目在此之前，一周一次的口服 DPP-4 抑用药也正要研究课题中会。

基于肠促糖原伦疗法的在此之大环境：目在此之前还没看得见的

给药剂的最初途径

麻醉 GLP-1 必须实际上使更高血糖恢复正常，且 GLP-1 类似功用具有不强的缩减血糖情形，但皮射仍很难使许多病症更高血糖恢复正常。经过DPP-4 抑用药疗法，HbA1c

其它给药剂工具都有：排泄用药，但肺中会 GLP-1 的局部增殖情形显然限制这种工具；嘴唇或直肠给药剂，无论如何从前或多或少论述，但不太显然在诊疗实践中会应用；GLP-1 这样一来转至人体循环子系统（如小肠或麻醉）的给药剂途径在期望显然必需有利于论述。

进一步提高小分子 GLP-1 分泌功用是期望值得论述的方式而。目在此之前针对消化道 L 细胞核 G 蛋白催化依赖性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而某种程度必须依靠更高血糖，但依靠更高血糖合理的硫安全性差。其它为了让都有营养预负重，主要是蛋白成分。事实上，肥胖移植开刀小分子 GLP-1 浓度缩减了大约 5 – 10 倍，这强烈反对冲动小分子 GLP-1 分泌功用的早先，但是目在此之前还没发掘出期望的冲动 L 细胞核分泌功用 GLP-1 的工具。

可以现实，在期望 50 年，微生功用学显然翻倍一个广泛的诊疗应用伦质。通过微生功用学关键技术，糖原不良反应伦原通过微生功用学关键技术（如利用腺病毒）转移到其它类标准型的细胞核显然会导致小分子 GLP-1 分泌功用增多。

GIP 依赖性更高剂量和更高剂量

由于其必须进一步提高餐后冲动雌血清伦分泌功用的生理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药剂功用。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型白血病病症中会促雌血清伦分泌功用功用并不引人注意，甚至有报导 GIP 必须缩减糖原不良反应伦伦质。在不良反应动功用模标准型中会，化学修饰的 GIP 类似功用具有一定的缩减血糖情形，但并没在 2 标准型白血病病症中会来进行测试。

同时，在啮齿类动功用模标准型中会，GIP 更高剂量必须降低糖原岛感性阻止增重缩减工业发展，但值得注意地，这类化功用也尚没在白血病或增重缩减病症中会来进行测试。鉴于 GIP 在促进雌血清伦分泌功用和脂肪沉积特别存在部分只不过的情形，我们很难毫无疑问 GIP 依赖性更高剂量或更高剂量能发挥作用疗法功用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白类血清伦也有降糖功用。在动功用模标准型中会，转录糖原不良反应伦依赖性必须降低增重缩减和雌血清伦抵抗。虽然 GIP 和糖原不良反应伦在 2 标准型白血病和增重缩减病症中会的诊疗疗法中会似乎并没展现不止足够的确实，但在随即的有朝一日这些血清伦与 GLP-1 联用显然成一种最初的疗法方式而。通过导致结合蛋白，各种依赖性可以亚基转录或阻断。如腹腔泌酸闭环伦不仅能转录 GLP-1 也能转录糖原不良反应伦依赖性。结合蛋白的氢化使药剂功用对并不相同依赖性的亲和力最优化。

三重更高剂量可作应用于 GLP-1、GIP 和糖原不良反应伦依赖性。某种程度来说，倡议蛋白的功用应该不错，然而，由于性状血清伦功用的复杂性以及每种蛋白副功用的叠加，调整结合蛋白在结构上使增重和更高血糖依靠翻倍最佳功效仍具有一定的挑战。另外的一个挑战是诊疗在此之前研究课题向诊疗研究课题的交替，由于存在功用种的相似之处，在人体中会必需调整与并不相同依赖性亲和力间的适度以翻倍最佳功效。

来自消化道的其它药剂功用疗法靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的具有肠促糖原伦功用的血清伦，其它消化道来源的功用质也加入了糖和动能周期性闭环，从而成期望的疗法靶点。如叫做 L 细胞核的血清伦蛋白 YY（PYY）具有不强的消除食欲的情形，显然为疗法增重缩减和 2 标准型白血病提供另外的途径。只不过，由腹腔ε细胞核分泌功用的酪氨酸，必须促进挨饿。

因此，拮抗酪氨酸的功用显然成缩减增重的合理方式而。其他肾脏血清伦，如腹腔泌伦、糖原泌伦、胆囊屈曲伦、肺部活性肠蛋白以及肾上腺腺苷酸环化酶转录蛋白在生理浓度下可以冲动雌血清伦分泌功用。因此，某种程度这些血清伦可以应用于 2 标准型白血病的疗法。

不太可能有研究课题证明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度缩减和更高血糖降低有关，显然是通过依赖性消化道生理 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥作用功用。因此，这些依赖性也显然成通过缩减 GLP-1 的分泌功用翻倍疗法目的的潜在靶点。先前，越来越多的确实证明消化道芽孢的改变必须影响糖原岛感性和新陈代谢。因此，闭环消化道细菌的混搭而成也显然成期望 2 标准型白血病的疗法方式而。

从肥胖移植手术疗法长处中会发掘出的药剂功用疗法方式而

有大量 2 标准型白血病病症通过外科移植手术使白血病缓解，因此，有医生提不止外科移植手术可以作为 2 标准型白血病病症甚至一些自恋增重缩减病症的有利的疗法方式而。但考虑到介入疗法围移植手术期的死亡率高风险、渗入不良及其它并发症，我们毫无疑问在期望 50 年肥胖移植手术将在此之后工业发展成一种广泛应用疗法大工具。然而，目在此之前的肥胖移植手术必须指导便的研究课题，即粘贴术后肝细胞的的血清伦变异持续性的药剂功用疗法方式而。

到目在此之前为止，研究课题重点在于肠促糖原伦 GIP 和 GLP-1。论述肥胖移植开刀白血病缓解的机制显然有助于确定其它潜在的保守派疗法方式而的因伦。这些机制都有肾脏血清伦分泌功用的改变、腹腔消化道渗入和胆汁酸分泌功用以及消化道芽孢的变异。此外，消化道分泌功用的细胞核因子，如成胸腺核生长因子 19 和 21，显然依赖性肥胖移植开刀更高血糖的降低。采用药剂理学工具找到移植手术导致其它因子的变异显然会有利于尽力提不良反应和增重。

基于肠促糖原伦疗法的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 依赖性更高剂量）的长期以来安全性，愈演愈烈糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、白血病、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在高风险已有引述。然而，在这特别资料先前仍看出不止较好的高风险收益比。

基于肠促糖原伦疗法的期望适应症

目在此之前，基于肠促糖原伦的疗法主要涵盖 2 标准型白血病，但各种研究课题从前看出不止这些药剂功用在其它适应症特别有相当为广阔的在此之大环境。基于肠促糖原伦疗法期望的一个确切适应症为糖耐量受到破坏（IGT）或空腹更高血糖受到破坏（IFG）。已有引述对于增重缩减和糖新陈代谢受到破坏的成年人，GLP-1 依赖性更高剂量必须预防白血病的愈演愈烈，疗法天内至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模测试提示 DPP-4 抑用药对糖新陈代谢紊乱的性状有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并没毫无疑问为真正的营养不良，因而也没常规的药剂功用疗法指征，这也是这类成年人药剂功用疗法的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的度量或多或少主观，这种较理论上的度量工具在期望必需反思。

妊娠期白血病病史的男士、多囊卵巢综合征男士、其它 2 标准型白血病的高危成年人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促糖原伦疗法中会获益。

目在此之前，增重缩减的愈演愈烈和广为流传从前翻倍了广为流传病的程度。GLP-1 依赖性更高剂量不太可能在部分国家政府被批准应用于疗法增重缩减，便也有相当多这特别的应用。GLP-1 依赖性更高剂量现有的剂量和剂标准型能否缩减增重将证明其为增重缩减的终身疗法工具。这种疗法的潜在好处（长期以来增重缩减、阻止白血病和白血病并发症都有高血压事件）需在大标准型诊疗实验中会有利于测试。但营养不良早期的成年人展现不止的好处显然并不在中后期组织损伤从前工业发展到经年累月时不止现。

不太可能的一些研究课题证明，可以作为 1 标准型白血病病症雌血清伦疗法的借助于疗法降低病症更高血糖依靠。这种倡议疗法在期望 50 年否必须在此之后采用还将取决于在其它特别否或多或少改进，如免疫疗法或闭环雌血清伦给药剂子系统。

基于肠促糖原伦疗法的各种高血压剧情的研究课题目在此之前正要来进行。如果这些研究课题结果看出有高血压特别的获益，即使更高血糖没引人注意相似之处，基于肠促糖原伦的药剂功用显然在冠心病疗法中会应用广泛。然而，到目在此之前为止已完成的高血压剧情测试没看出不止 DPP-4 抑用药有引人注意的心脏保障功用，部分原因显然是研究课题设计、病人为了让和测试持续天内的局限性。长期以来疗法或 GLP-1 类似功用否也展现如此从前还尚不明确。

先前，中枢神经系统继发肿瘤期望显然成基于肠促糖原伦疗法的一个适应症。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他中枢神经系统继发营养不良的动功用模标准型中会组织学和功能得到降低。不太可能，也有引述帕金森病病症的失忆和运动障碍也或多或少降低，从而提示基于肠促糖原伦疗法在这一行业的疗法吸引力。

如何有利于降低肠促糖原伦行业今后的研究课题？

自 GLP-1 首次获知为雌血清伦促泌剂已无论如何 30 年。许多病理学的交往和疗法工具来自于一些基本研究课题。然而，有关 GLP-1 广泛的生功用学情形中会许多最初问题将在期望得到解答。期望 50 年，我们决心看得见相当多基于 GLP-1 及相关蛋白优点的疗法工具，随着适应症的范围扩大而不再仅限于降糖疗法，根据病症的必需为了让最佳的疗法工具。无论如何从前不止现了许多与众不同的结果，期望一些意料之外的发掘出显然相当加促进该行业的有利于工业发展。

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编辑： 杨茜