基于肠促胰素的高血压控制：未来 50 年的发展

肠即刻皮质醇效（Incretin）是一类在食物摄取化学物质诱发下，由小肠内腺体线粒体催化腺体的皮质醇，可通过即刻成β线粒体的雌皮质醇腺体、依赖性α线粒体不必需的皮质醇升糖效腺体、延缓腹腔排空及依赖性食欲等多个简而言之参与RX-偏高血糖一个控制系统适度。

在从年前的十年里，基于肠即刻皮质醇效的治疗法用泻药，有数皮质醇高偏高血糖效样小分子 1（GLP-1）复合物抑制剂和二小分子基小分子酶（DPP-4）依赖性剂，优化了对 2 改型冠心病的基本行政。迄今的治疗法选择有数长效 GLP-1 复合物抑制剂、GLP-1 嘌呤和基础性雌皮质醇以分开%-重新组合的混合口服以及皮下拔除的可一直输注 GLP-1 复合物抑制剂的微改型压制泵。

预见，用药或吸入 GLP-1 嘌呤或许视作现实生活。此外，用药即刻 GLP-1 腺体剂如通过 G 复合物催化作用复合物、核法尼醇 X 复合物（FXR）以及 G 复合物催化作用胆汁酸依赖性复合物（TGR5）迄今仍在研究工作年前期。

GLP-1 与其它腹腔肠皮质醇如 YY 小分子、皮质醇高偏高血糖效、腹腔泌效、依赖性即刻雌皮质醇（GIP）、肠即刻皮质醇酶小分子、皮质醇泌效，肾脏活性肠小分子（VIP）以及轴突腺苷酸环化酶依赖性小分子（PACAP）的紧密结合不太可能增加 GLP-1 减偏高偏高血糖和身高的效理应。基于肠即刻皮质醇效治疗法在其它应用领域的理运用也受到愈来愈多的关注，如 1 改型冠心病、糖生物催化精神状态、成年人、多囊卵巢症候群、非酒精性胆固醇性肝病（NAFLD）和非酒精性胆固醇皮肤病（NASH）、甚至神经细胞继发病变等之外。

因此，在预见几年基于肠即刻皮质醇效的治疗法不太可能十分局限于 2 改型冠心病。这篇文章是 Diabetologia Magazine「预见 50 年」活动评论系列里的一篇，以欢度 Diabetologia Magazine筹办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻皮质醇效治疗法的「年前世和今生」

基于肠即刻皮质醇效治疗法的拓展是降糖新用泻药基础性研究工作非常成功且具指标性的例证。在消化道研究工作里推测，用药和静脉用药后雌皮质醇腺体的增加量相异，随后推测这一自然现象的上述情况是肠即刻皮质醇效 GIP 和 GLP-1 的起着。研究工作者催化和制备了这些小分子皮质醇并通过静脉用药至 2 改型冠心病病患者，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。此后，DPP-4 依赖性剂被确忽视提高可依赖性 GLP-1 的有效简而言之。

时至今日，有相异类改型的 DPP-4 依赖性剂可以用作，尽管其结构和泻药代动力学太大差异，但这些有机化合物的泻药效学特性和医学大体上相似。各种 GLP-1 嘌呤已采用相异的延长的控制系统（如互相交换、胆固醇酸侧链、共价催化作用大分子以及制备基于微球的缓效口服）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要高度分散餐后偏高血糖）和长效（24 小时兼顾活性、主要高度分散空腹偏高血糖及减缓餐后偏高血糖震荡）两种口服。相异 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 依赖性剂的特性使得基于肠即刻雌皮质醇的治疗法更加为个性化。

基于肠即刻皮质醇效治疗法的年前途：迄今必须看见的

GLP-1 复合物抑制剂应用领域很多人注意的拓展主要集里在长效口服（即每周或更加一段时间用药一次）和更加加便捷的给泻药控制系统及用药笔设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 复合物抑制剂仍然被引进或正处于的检测年前期。鉴于其治疗法窗宽阔，度量为降糖效果和腹腔小肠副起着之间的适度，相对于原先的有机化合物，预见的长效 GLP-1 复合物抑制剂大幅度提高治果而副起着减缓似乎某种程度。

其它有数皮下拔除的微改型压制泵，必须连续 6 个月初或更加一段时间拘禁奥托一世那小分子。另外，有些国家有 GLP-1 嘌呤和基础性雌皮质醇以分开%-混合的重新组合剂。这种混合口服与个别有机化合物相对于优势在于基本上能更加好地高度分散果糖血红复合物（HbA1c）且较 GLP-1 复合物抑制剂单泻药治疗法呕吐副起着显现赴援更加偏高。

与开发新长效有机化合物/口服的拓展趋势相对理应，必要性阐述其治疗法创造力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于高度分散餐后偏高血糖也将视作热点。预见有机化合物的半衰期较短效口服更加短仅 1 ~2 h，这些有机化合物不太可能作为长效 GLP-1 复合物抑制剂或嘌呤对基础性雌皮质醇治疗法的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个不同之处是呕吐和呕吐的显现赴援更加高。迄今，一周一次的用药 DPP-4 依赖性剂也打算研究工作里。

基于肠即刻皮质醇效治疗法的年前途：迄今还从未看见的

给泻药的新简而言之

静脉用药 GLP-1 必须显然使偏高血糖恢复正常，且 GLP-1 嘌呤具较强的降偏高血糖效理应，但皮射仍不能使许多病患者偏高血糖恢复正常。经过DPP-4 依赖性剂治疗法，HbA1c

其它给泻药工具有数：吸入口服，但肺里 GLP-1 的局部增殖效理应不太可能限制这种工具；食道或直肠给泻药，从年前仍然太大阐述，但某种程度在医学实践里理运用；GLP-1 直接进入消化道循环控制系统（如腹腔或静脉用药）的给泻药简而言之在预见不太可能无需必要性阐述。

减弱可依赖性 GLP-1 腺体是预见很多人阐述的策略性。迄今针对小肠 L 线粒体 G 复合物催化作用复合物（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性年前提必须高度分散偏高血糖，但高度分散偏高血糖有效的有机化合物必需性差。其它选择有数摄取预超载，主要是复合化学物质掺入。事实上，成年人症中风后可依赖性 GLP-1 浓度增加了共约 5 – 10 倍，这强烈大力支持诱发可依赖性 GLP-1 腺体的有控制系统，但是迄今还从未推测很好的诱发 L 线粒体腺体 GLP-1 的工具。

可以想象，在预见 50 年，分子生物学法不太可能超出一个尤其的医学理运用准确度。通过分子生物学法高效率，皮质醇高偏高血糖效原通过分子生物学法高效率（如利用腺病毒）转移到其它类改型的线粒体不太就会避免可依赖性 GLP-1 腺体增多。

GIP 复合物抑制剂和抑制剂

由于其必须减弱餐后诱发雌皮质醇腺体的生理起着，GIP 已被忽视作为一个潜在的降糖用泻药。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 改型冠心病病患者里即刻雌皮质醇腺体起着十分轻微，甚至有报导 GIP 必须增加皮质醇高偏高血糖效准确度。在高偏高血糖分子生物学里，化学修饰的 GIP 嘌呤具一定的降偏高血糖效理应，但并没有人在 2 改型冠心病病患者里开展检测。

同时，在啮齿类分子生物学里，GIP 抑制剂必须优化皮质醇岛感性阻止成年人拓展，但值得注意地，这类酸盐也尚从未在冠心病或成年人病患者里开展检测。鉴于 GIP 在即刻成雌皮质醇腺体和胆固醇沉积之外存在以外相反的效理应，我们不能肯定 GIP 复合物抑制剂或抑制剂能起到治疗法起着。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类皮质醇也有降糖起着。在分子生物学里，依赖性皮质醇高偏高血糖效复合物必须优化成年人和雌皮质醇抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高偏高血糖效在 2 改型冠心病和成年人病患者里的医学治疗法里似乎并没有人表现出有限的证据，但在此后的将来这些皮质醇与 GLP-1 非典型不太可能视作一种在此之后治疗法策略性。通过归因于混合小分子，各种复合物可以复合物依赖性或切断。如腹腔泌酸适度效不仅能依赖性 GLP-1 也能依赖性皮质醇高偏高血糖效复合物。混合小分子的催化用作泻药对相异复合物的选择性最优。

三重抑制剂可起着于 GLP-1、GIP 和皮质醇高偏高血糖效复合物。年前提来说，为首小分子的起着理确实不错，然而，由于生殖皮质醇起着的复杂性以及每种小分子副起着的振荡，缩减混合小分子结构使身高和偏高血糖高度分散超出最佳效果仍具一定的面对。另外的一个面对是医学年前研究工作向医学研究工作的过渡，由于存在品种的差异，在消化道里无需缩减与相异复合物选择性之间的适度以超出最佳效果。

来自小肠的其它用泻药治疗法抗癌药物

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确忽视最重要的具肠即刻皮质醇效起着的皮质醇，其它小肠；也的化学物质也参与了糖和热能一个控制系统适度，从而视作预见的治疗法抗癌药物。如；也于 L 线粒体的皮质醇小分子 YY（PYY）具较强的依赖性食欲的效理应，不太可能为治疗法成年人和 2 改型冠心病提供另外的简而言之。相反，由腹腔ε线粒体腺体的生长效，必须即刻成饥饿。

因此，拮抗生长效的起着不太可能视作减偏高身高的有效策略性。其他腹腔肠皮质醇，如腹腔泌效、皮质醇泌效、腹腔闭合效、肾脏活性肠小分子以及轴突腺苷酸环化酶依赖性小分子在生理浓度下可以诱发雌皮质醇腺体。因此，年前提这些皮质醇可以主要用途 2 改型冠心病的治疗法。

很多人注意有研究工作暗示，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和偏高血糖优化有关，不太可能是通过介导小肠内腺体 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 起到起着。因此，这些复合物也不太可能视作通过增加 GLP-1 的腺体超出治疗法目的的潜在抗癌药物。仍要，愈来愈多的证据暗示小肠菌种的改变必须影响皮质醇岛感性和生物催化。因此，适度小肠细菌的组成也不太可能视作预见 2 改型冠心病的治疗法策略性。

从成年人症中风治疗法经验里推测的用泻药治疗法策略性

有大量 2 改型冠心病病患者通过外科中风使冠心病大大降偏高，因此，有精神科清楚提出外科中风可以作为 2 改型冠心病病患者甚至一些病态成年人病患者的险恶的治疗法策略性。但受限于介入治疗法城外中风期的比赴援高风险、吸收所致及其它心肌梗死，我们十分忽视在预见 50 年成年人症中风将在此之后拓展视作一种尤其理运用治疗法大工具。然而，迄今的成年人症中风必须指导工作以后的研究工作，即脱氧核糖核酸术后精子的的皮质醇变化上述情况的用泻药治疗法策略性。

到迄今为止，研究工作重点在于肠即刻皮质醇效 GIP 和 GLP-1。阐述成年人症中风后冠心病大大降偏高的机制不太可能有助于已确定其它潜在的保守治疗法策略性的主因。这些机制有数腹腔肠皮质醇腺体的改变、腹腔小肠吸收和胆汁酸腺体以及小肠菌种的变化。此外，小肠腺体的线粒体因子，如成纤维线粒体生长因子 19 和 21，不太可能介导成年人症中风后偏高血糖的优化。用作泻病理学工具找到中风避免其它因子的变化不太就会必要性借助优化偏高血糖和身高。

基于肠即刻皮质醇效治疗法的必需问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合物抑制剂）的一直必需性，遭遇皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、结肠癌、腹腔炎和肺脏心力衰竭（saxagliptin 的一项实验里）的潜在高风险有数华盛顿邮报。然而，在这之外数据仍要仍显示出良好的高风险收益比。

基于肠即刻皮质醇效治疗法的预见适理应症

迄今，基于肠即刻皮质醇效的治疗法主要局限于 2 改型冠心病，但各种研究工作仍然显示出这些用泻药在其它适理应症之外有更加为大片的年前途。基于肠即刻皮质醇效治疗法预见的一个确切适理应症为糖耐量受损（IGT）或空腹偏高血糖受损（IFG）。有数华盛顿邮报对于成年人和糖生物催化受损的一些人，GLP-1 复合物抑制剂必须预防冠心病的遭遇，治疗法时间至少持续性 1 或 2 年。

同时，也有小规模实验提示 DPP-4 依赖性剂对糖生物催化紊乱的生殖有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并没有人公忽视真正的结核病，因而也没有人常规的用泻药治疗法指征，这也是这类一些人用泻药治疗法的主要受阻。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的度量太大主观，这种较显然的分类工具在预见无需反思。

妊娠期冠心病病史的娼妓、多囊卵巢症候群娼妓、其它 2 改型冠心病的高危一些人以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠即刻皮质醇效治疗法里受惠。

迄今，成年人的遭遇和风靡一时仍然超出了风靡一时病的程度。GLP-1 复合物抑制剂很多人注意在以外国家被批准主要用途治疗法成年人，以后也有更加多这之外的理运用。GLP-1 复合物抑制剂原先的剂量和剂改型能否减偏高身高将证明其为成年人的终身治疗法工具。这种治疗法的潜在有益（一直身高减偏高、阻止冠心病和冠心病心肌梗死有数缺血性流血事件）需在大改型医学研究里必要性验证。但结核病早期的一些人表现出的有益不太可能十分在末期组织伤害仍然拓展到随之而来时显现。

很多人注意的一些研究工作暗示，可以作为 1 改型冠心病病患者雌皮质醇治疗法的辅助治疗法优化病患者偏高血糖高度分散。这种为首治疗法在预见 50 年是否必须在此之后用作还将取决于在其它之外是否太大改进，如免疫治疗法或受控雌皮质醇给泻药控制系统。

基于肠即刻皮质醇效治疗法的各种缺血性情节的研究工作迄今打算开展。如果这些研究工作结果显示有缺血性之外的受惠，即使偏高血糖没有人轻微差异，基于肠即刻皮质醇效的用泻药不太可能在冠心病治疗法里理运用尤其。然而，到迄今为止已确定的缺血性情节实验从未显示出 DPP-4 依赖性剂有轻微的肺脏保护起着，以外上述情况不太可能是研究工作设计、医护人员选择和实验持续性时间的局限性。一直治疗法或 GLP-1 嘌呤是否也表现如此现在还尚不清楚。

仍要，神经细胞继发病变预见不太可能视作基于肠即刻皮质醇效治疗法的一个适理应症。大量的研究工作猜测，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他神经细胞继发结核病的分子生物学里组织学和特性给与优化。很多人注意，也有华盛顿邮报癫痫病病患者的清醒和运动障碍也太大优化，从而提示基于肠即刻皮质醇效疗法在这一应用领域的治疗法创造力。

如何大幅度提高肠即刻皮质醇效应用领域在短期内的研究工作？

自 GLP-1 首次确忽视雌皮质醇即刻泌剂已从年前 30 年。许多生理学的认识和治疗法工具来自于一些基础性研究工作。然而，有关 GLP-1 尤其的生物学效理应里许多新问题将在预见给与解答。预见 50 年，我们期盼看见更加多基于 GLP-1 及相关小分子特性的治疗法工具，随着适理应症的之内扩大而不再仅限于降糖治疗法，根据病患者的无需选择最佳的治疗法工具。从年前仍然显现了许多令人惊叹的结果，预见一些意料之外的推测不太可能更加加即刻成该应用领域的必要性拓展。

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编辑： 杨茜